近日，圣湘生物自主研發(fā)的藥物基因組系列產(chǎn)品——人CYP2C9基因和VKORC1基因多態(tài)性核酸檢測(cè)試劑盒（PCR-熒光探針法）通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審核，獲批上市。這是圣湘生物繼人MTHFR基因多態(tài)性、人ApoE基因多態(tài)性、人ALDH2基因多態(tài)性核酸檢測(cè)試劑后，上市的第四款藥物基因組系列產(chǎn)品。該試劑采用多重PCR技術(shù)，定性檢測(cè)人類外周血樣本DNA中CYP2C9*3（1075A>C）和VKORC1基因1639G>A多態(tài)性位點(diǎn)的基因型，檢測(cè)限為1ng/μL，同時(shí)采用的UNG酶+dUTP防污染體系，保障了檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。該試劑應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，可輔助臨床調(diào)整華法林用藥劑量，以及輔助臨床為降糖藥、抗驚厥藥、非甾體抗炎藥、抗高血壓藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥等多種類型常見藥物提供療效評(píng)估，降低藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的臨床意義和市場(chǎng)價(jià)值。
關(guān)于 CYP2C9基因
CYP2C9是細(xì)胞色素P450酶（CYP）第二亞家族中的重要成員，占肝微粒體P450蛋白總量的20%。臨床使用的藥物大約16% 通過其代謝，包括抗凝藥、降糖藥、抗驚厥藥、非甾體抗炎藥、抗高血壓藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥等。CYP2C9存在多種突變基因，在中國(guó)以野生型CYP2C9*1和突變型CYP2C9*3最為常見（中國(guó)人群CYP2C9*2攜帶頻率極低；CYP2C9*3攜帶頻率3%-4%），其遺傳多態(tài)性導(dǎo)致其酶活性變化，從而導(dǎo)致藥物代謝個(gè)體差異現(xiàn)象，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生。
關(guān)于VKORC1基因
VKORC1是編碼維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1的基因，該基因存在大量多態(tài)性位點(diǎn)，其中啟動(dòng)子區(qū)1639位置G＞A單核苷酸多態(tài)性（SNPs）位點(diǎn)突變構(gòu)成AA、AG、GG 3種基因型，GG型屬于野生型，AG、AA型屬于突變型，VKORC1基因型不同，其編碼的VKORC1表達(dá)水平則不同。VKORC1基因的多態(tài)性檢測(cè)可輔助華法林確定給藥劑量。
最新研究表示，VKORC1基因的高表達(dá)與癡呆，尤其是阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。
人CYP2C9和VKORC1基因檢測(cè)指導(dǎo)華法林用藥劑量
華法林是一種口服抗凝藥物，可抑制維生素K依賴的凝血因子合成，改變血液高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成，適用于防治血栓栓塞性疾病，包括心房顫動(dòng)、深靜脈血栓、肺動(dòng)脈栓塞、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等抗凝治療。
華法林的應(yīng)用廣泛，但實(shí)際應(yīng)用治療過程中仍有許多難點(diǎn)問題，如治療窗窄、劑量個(gè)體差異大、抗凝效果受到基因、藥物、飲食等多種因素影響，使得患者需在治療期間頻繁抽血以監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。
藥物基因組學(xué)相關(guān)研究表明，CYP2C9和VKORC1基因存在較多的遺傳多態(tài)性，對(duì)華法林用量個(gè)體差異的貢獻(xiàn)比例分別為6%-37%和5%-22%，可影響華法林代謝，在華法林劑量的個(gè)體差異中起到關(guān)鍵作用。兩種基因代謝類型不同的患者達(dá)到相同的抗凝效果所需華法林劑量在不同個(gè)體間相差可達(dá)20倍。
經(jīng)過國(guó)內(nèi)外大量基礎(chǔ)研究，以CYP2C9和VKORC1基因檢測(cè)來指導(dǎo)華法林用藥劑量已得到臨床認(rèn)可。2010年FDA修訂華法林說明書，加入“根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型選擇的華法林起始劑量表”。2013年《華法林抗凝治療的專家共識(shí)》指出，可通過基因檢測(cè)幫助進(jìn)行初始劑量的選擇，同時(shí)還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能及合并用藥等因素，如有條件，基因型檢測(cè)有助于華法林劑量的調(diào)整。2015年《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》表示，將CYP2C9和VKORC1基因型代入華法林劑量計(jì)算公式計(jì)算初始用藥劑量。
近一個(gè)月，圣湘生物已有四款藥物基因組系列產(chǎn)品陸續(xù)獲批上市，可有效助力臨床醫(yī)師實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、差異化用藥，從而提高藥物治療的安全性和有效性，防止嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，公司氯吡格雷/他汀類用藥指導(dǎo)的多個(gè)藥物基因組學(xué)產(chǎn)品也正在注冊(cè)流程中，將陸續(xù)獲批上市，積極助力臨床藥物合理有效使用，實(shí)現(xiàn)疾病的健康管理。